Com o histórico encontro dos heróis Leon S. Kennedy e Chris Redfield em um único jogo, Resident Evil 6 leva a história da série a um caso de bioterrorismo global. O agente do governo dos EUA e o Capitão da B.S.A.A vivem histórias separadas, que acabam se cruzando em alguns pontos da trama. O jogo ainda traz um terceiro protagonista, Jake Muller, filho do grande vilão Albert Wesker.

A história se passa em 2013 e é contada através de três campanhas contendo cada um dos três protagonistas, acompanhados por um parceiro: Leon é acompanhado pela agente de segurança Helena Harper, Chris atua ao lado de Piers Nivans, também da B.S.A.A e Jake Muller é protegido por Sherry Birkin, de Resident Evil 2.

A história começa quando o atual presidente dos Estados Unidos, Adam Benford, decide revelar a verdade sobre atentados bioterroristas que passaram a assustar o mundo – incluindo o incidente de Raccoon City – durante um discurso na Universidade Ivy, na cidade de Tall Oaks. Alguém parece não querer que a verdade venha a tona e a universidade é atingida por um atentado bioterrorista. Adam Benford se transforma em um zumbi, e Leon, presente no local para proteger o político e amigo de longa data, precisa matá-lo. Com a ajuda de Helena Harper, o agente deve descobrir a origem do atentado enquanto é considerado culpado pela morte de Adam Benford.

Enquanto isso, Chris Redfield, membro da B.S.A.A atua em um incidente bioterrorista com o novo C-vírus, na cidade fictícia de Lanshiang, na China. Seis meses antes, Chris enfrentou a mesma ameaça ao lado de Piers Nivans na Europa Oriental e acabou perdendo toda sua equipe durante um ataque. O soldado acaba perdendo a memória durante o incidente e passa a vagar por bares até ser encontrado por Nivans.

A terceira campanha envolve Jake Muller, filho de Albert Wesker. Por ter um sangue especial, imune a vários dos vírus usados em ataques bioterroristas, Jake está sendo perseguido. Ele é colocado sob a proteção de Sherry Birkin, atualmente uma agente especial do governo dos Estados Unidos. A dupla possui habilidades especiais sobre-humanas.

Além das três campanhas em modo cooperativo, Resident Evil 6 traz como novidade o sistema decrossover, que permite que as histórias dos três protagonistas se cruzem em determinados pontos da trama. Nesses casos, quando cada dupla se encontra, o multiplayer passa a suportar até quatro jogadores. A jogabilidade foi completamente remodelada, com um sistema de câmera em 360 graus, além da possibilidade de andar e atirar, uma pedida antiga dos jogadores.

Além das três campanhas que se cruzam, RE6 traz três estilos em um único jogo. Os cenários de Leon tendem a ser mais sombrios, remetendo ao clássico Survival Horror. Os cenários de Chris são mais orientados para a ação, com conflitos frenéticos, tiros os J’avos – inimigos imprevisíveis que podem usar armas de fogo. Já cenário de Jake é o mais equilibrado, voltado ligeiramente para a ação e baseado principalmente no conflito corpo-a-corpo.